深度|全球首次豬心髒移植至人體！豬才是器官移植最終答案？
2022年01月12日
▎藥明康德內容團隊編輯
據馬裏蘭大學醫學院報道，上周五，全球首次豬心髒移植人體的手術在巴爾的摩醫院進行。目前，豬心髒在患者體內正常運行，且沒有出現排斥反應。
Bennett的57歲男子。對於患有嚴重心髒病但無法進入心髒移植等候名單，只能依靠「人工肺」（體外膜肺氧合，ECMO）維持生命的Bennett來說，這場前所未有的手術是挽救他生命的最後機會。「要麼死，要麼做這場移植手術。我想活下去，這是我最後的選擇。」手術前一天，Bennett這樣說。
經過這場耗時7小時的手術，一顆經過基因編輯的豬心髒替換了Bennett那顆早已不堪重負的心髒。截至目前，這顆豬心髒仍在Bennett體內正常運行，並且沒有立即出現排斥反應。現在Bennett已經可以自主呼吸，但為了維持這顆新心髒正常跳動，Bennett依然需要依靠「人工肺」的輔助。
此次手術使用的豬器官來自美國的再生醫學公司Revivicor。這只供體豬的基因組中，共有10處基因修飾：研究者敲除了3個會迅速引起器官排斥的基因；添加了6個來自人類基因組，用於提升豬心髒對人體免疫系統的耐受性；此外，還敲除了一個調控生長的基因，從而避免豬心髒在植入人體後繼續長大。
access）途徑批准了這項申請，最終促成了「全球首例」手術的提早問世。此外，治療團隊此次同樣使用了實驗性的抗排斥新藥。報道指出，這次器官移植首次證明，基因編輯的動物心髒可以在人體內正常工作。不過，目前說手術成功還為時尚早。接下來的幾天至幾周將至關重要，醫護團隊將持續監測這顆心髒能否支持Bennett的生存。
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器官移植挽救了無數人的生命，但還有更多人在苦苦等待接受移植的機會。由於供體器官數量的短缺，僅僅在美國，此刻就有超過10萬人在等待器官移植的機會，每年有超過6000人還沒有等來合適的器官就抱憾離世。這樣的情況使得科學家考慮起另一種可能性：將動物器官移植給人體。
Hardy博士就將黑猩猩的心髒移植到人體，這也是人類曆史的首次異種心髒移植嘗試。但由於體型過小的心髒無法為循環系統提供足夠的動力，術後僅僅兩個小時，接受移植的人類患者就去世了。
事實上，用豬來實現心髒移植，有著獨特的優勢。除了潛在供體數量之多，相比於體型太小的其他靈長類心髒，豬心髒與人類的大小、生理特征相似，因此它們能完美植入，並為人體提供足夠血液。此外，正是由於關系較為疏遠、人豬共患病較少，因此相比於移植靈長類心髒時可能傳染的西尼羅病毒、狂犬病毒等，豬心髒移植引起疾病的概率更低。過去半個世紀，豬心髒瓣膜的移植就已經造福了無數人類患者。
不過，這裏也有無法回避的核心問題：免疫排斥。畢竟從演化的角度來說，豬與人類的祖先早在8000萬年前就已經分道揚鑣。因此，實現豬器官移植，某種意義上就是「戰勝自然演化」。
對於豬心髒移植，首要的障礙在於兩者抗原表達的差異。人類血管表皮細胞表達的是ABH血型抗原，而豬血管表皮細胞表達的是一種低聚半乳糖抗原。因此，當豬器官被植入人體，人體免疫系統會針對這種陌生的α-半乳糖分子產生抗體，短短幾分鐘內就可能引起致命的免疫排斥。
好在，進入21世紀後，基因編輯和克隆技術的發展成熟，使得研究人員可以為器官移植「定制」豬供體，從而減輕免疫排斥。科學家可以敲除編碼上述半乳糖的基因，避免由此導致的免疫排斥。此外，他們還可以給供體豬添加編碼人類CD46/CD55蛋白的基因——這兩種補體調節蛋白可以抑制補體介導的免疫排斥反應。
基於這些技術，最近幾年，在靈長類動物身上開展的移植試驗有了長足的進展。2016年，Mohiuddin教授領導的團隊在一項發表於《自然·通訊》的研究中，對5只狒狒進行了豬心髒體外移植：他們將豬心髒與狒狒腹部的血管相連，在免疫抑制劑的幫助下，這5顆豬心髒平均在體外存活了近300天，其中最長的一顆更是持續跳動了945天。
兩年之後的《自然》雜志，慕尼黑大學的科學家更進一步，他們將經過基因編輯的豬心髒移植進狒狒體內。為了盡可能避免免疫排斥，研究人員除了敲除表達α-1，3-半乳糖苷轉移酶的基因，還添加了編碼人類CD46蛋白和血栓調節蛋白的基因——後者可以避免器官移植導致的血栓。
由於豬心髒植入狒狒身體後會繼續生長、擠壓周圍器官，因此研究團隊還敲除了生長激素受體基因。結果，接受移植的狒狒在短期內均沒有出現免疫排斥，其中一只更是存活了195天直至接受安樂死。而在此之前，接受心髒移植的狒狒的存活紀錄只有57天。
與此同時，CRISPR技術則為豬心髒移植掃除了另一個潛在障礙。豬攜帶的豬內源性逆轉錄病毒（PERV）一旦通過器官移植傳染給人類，將可能帶來嚴重的健康威脅。2017年，《科學》雜志的一篇封面文章解決了這一隱憂：eGenesis公司借助CRISPR技術，使得小豬的PERV序列失活，避免了潛在的病毒傳播風險。
基於這些在靈長類身上取得的重要突破，我們有理由暢想，異種心髒移植的成功距離我們或許並不遙遠。當然，出於安全性考慮，人體試驗需要格外慎重。包括Revivicor在內，各大生物制藥企業的產品都在臨床前階段。而此次在特殊情況下的緊急授權，成為檢驗這項技術發展情況的重要測試，也將為更多後續研究提供寶貴數據。
目前，Bennett仍在巴爾的摩醫院接受實時監護。Bennett的最終命運如何，也沒有人能在此刻給出肯定的答案。這個曆史性時刻將如何發展，牽動人心。我們期望這顆心髒能在他的體內繼續跳動，讓生命得以延續。我們同樣期待，無論結果如何，這場手術將成為器官移植的全新起點；而那些苦苦等待供體的患者，終將等來光明的答案。
參考資料：
UniversityInDavidMohiuddin，Längin，Dong本文來自藥明康德內容微信團隊
