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https://tech.sina.com.cn/d/f/2020-02-20/doc-iimxxstf2906422.shtml

新冠病毒S蛋白高清結構,有望助力疫苗開發


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今日,頂尖學術期刊《科學》在線發表了一篇關於新冠病毒的最新研究論文。來自德克薩斯大學奧斯汀分校(UT Austin)的一支團隊利用冷凍電鏡技術,揭示了新冠病毒表面S蛋白三聚體的高清結構。這一信息對於我們了解新冠病毒如何識別和進入細胞,以及如何對其設計有效的療法或疫苗,有著重要的指導意義。

▲本研究的兩名共同一作Daniel Wrapp與王年爽博士(圖片來源:Vivian Abagiu/Univ。
of Texas at Austin)

S蛋白——新冠病毒的攻城錘

如果把人類的細胞比作是一座防禦堅固的城池,那麼S蛋白就是新冠病毒入侵這座城池的「攻城錘」。具體來看,這是一種三聚體蛋白,有著大量糖基化的修飾。它雖然看起來像一枚長長的釘子,卻會在結合細胞表面的受體後,發生「變形」,將病毒包膜與細胞膜融為一塊兒,從而將病毒內的遺傳物質注入細胞,感染細胞。

▲研究人員們利用冷凍電鏡技術獲得的3D結構(圖片來源:Jason McLellan/Univ。
of Texas at Austin)

可想而知,如果我們能看清這個「攻城錘」的模樣,就能見招拆招,找到其中的軟肋,助力開發出針對新冠病毒的藥物和疫苗。而冷凍電鏡技術,正是一種能夠讓我們看清蛋白結構的工具。

3D結構揭示作用機理

根據最早報道的新冠病毒基因組序列,研究人員們表達了新冠病毒S蛋白的膜外結構域(ectodomain),並在蛋白C端引入了兩個脯氨酸突變,以求起到穩定蛋白的作用。先前的論文也表明,這樣的做法在同類冠狀病毒中確實能起到穩定的效果。

在表達了這些融合前(prefusion)的S蛋白後,
利用冷凍電鏡技術,科學家們獲得了S蛋白的3D結構,分辨率達到了3.5埃(1埃 = 0.1納米)。對該3D結構的分析發現,其受體結合域(RBD)會上下移動——向上時,S蛋白能夠通過這個受體結合域,與細胞表面的受體結合;向下時,與受體結合的部位就會隱藏起來。這有點像我們生活中見到的一些USB盤,只有把接口推出後,才能接到電腦上。

▲受體結合域朝下(左)和朝上伸出(右)的結構(圖片來源:參考資料<1>)

作者們在論文裏表示,這種特征同樣存在於SARS病毒和MERS病毒中,另外一些親緣關系較遠的冠狀病毒裏也可以觀察到這樣的現象。而當S蛋白三聚體的三個受體結合域都向上抬起,與細胞表面的受體結合後,整個S蛋白的結構就會因為不穩定而發生變化。

與SARS病毒S蛋白的異同

最近,不少研究指出新冠病毒所識別的受體可能與SARS病毒一樣,都是ACE2。為了評估這種可能性,研究人員們測試了兩種病毒與ACE2的結合能力。
研究表明,新冠病毒S蛋白膜外結構域與ACE2的親和力更強,比SARS病毒對應S蛋白區域的結合能力要高出10-20倍。作者們也在論文裏提到,這種高親和力,可能是新冠病毒更容易發生人傳人的原因。但他們也強調,這只是一種猜測。為了驗證這種猜測的可能性,我們依舊需要更多的研究。

▲新冠病毒S蛋白與ACE2有較高的親和力;右圖為負染色電鏡的二維示意圖,藍色為ACE2受體,S蛋白三聚體以其他3種顏色標注(圖片來源:參考資料<1>)

也正是由於和SARS病毒S蛋白的這些相似性,研究人員們進一步評估了能夠結合SARS病毒受體結構域的抗體,能否也結合新冠病毒的受體結構域。
然而,盡管這兩種病毒的受體結合域非常相似,研究中測試的3種針對SARS病毒的抗體,都無法結合新冠病毒的受體結合域。研究人員們在論文裏指出,雖然他們測試的抗體只代表了極少的結合表位,但這些結果也表明,針對SARS的單克隆抗體未必對新冠病毒也有活性。因此我們依舊需要基於新冠病毒,開發有效的抗體和其他療法。

總結

毫無疑問,新冠病毒疫情的快速傳播,讓疫苗與新藥的研發變得迫在眉睫。在論文的最後,
作者們指出,清晰到原子水平的S蛋白結構,能夠更好地幫助新藥研發人員們設計和篩選小分子藥物,更精准地指導疫苗設計和抗病毒藥物研發,最終加速相應醫療手段的開發進程。


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